Nedan följer ett fritt försök till översättning av dr Reg Peart´s sammanfattning av forskningsläget. Reg Peart är verksam i England och är grundaren till den engelska patientorganisationen VOT (Victim of tranquillizers). Orginalversionen finns på adress:

Bensodiazepiner

Toxicitet, kognitiv försämring, negativa långtidseffekter & förlängd abstinens

Dr R F Peart BSc, PhD
December 2000

Sammanfattning

Det finns en hel del desinformation, myter och okunnighet om bensodiazepiner, deras användning och problem. Den förnekande inställningen från många håll medför en stark negativ konsekvens för de patienter som försöker få hjälp från läkare, behandling för beroende eller hjälp för juridiska åtgärder.

Denna skrift är ett försök att jämka samman till synes motstridiga aspekter i ett format som förhoppningsvis blir informativt och en källa till ytterligare information till dem som söker hjälp och kompensation för sina förstörda liv.

Innehåll

1. Inledning

2. Halveringstider och upplagring i kroppens vävnad

3. Individuella variationer och beroende

4. Toxicitet

5. Negativa reaktioner & händelser

6. Förgiftning

7. Medicinsk litteratur

Sektion A - Kognitiv försämring/permanenta skador - Referenslista och utdrag
Sektion B - Långvariga skador och förlängd abstinens - Referenslista och utdrag

1. Inledning

Alla droger som påverkar det centrala nervsystemet (CNS), antingen det är smärtstillande, stimulantia eller lugnande har potentialen att skapa toxiska biverkningar, kognitiva försämringar, neurologiska sjukdomar och beroende.

Bensodiazepiner dämpar det central nervsystemet och har i huvudsak fem funktioner: ångestdämpande, rogivande, muskelavslappnande, antiepileptiska och försämrar minnet dvs. de verkar brett. Dessa drogers receptorer kommer att utsättas för alla dessa funktioner, antingen det är önskvärt eller ej, och för biverkningar förknippade med samtliga terapeutiska funktioner. Mer än 500 olika biverkningar har rapporterats till MCA (Medicines Control Agency, Storbritannien) och FDA (Food and Drug Administration, USA) och inte förvånande är många direkt kopplade till den terapeutiska funktionen, t. ex. förvärrad ångest, förvärrade insomningssvårigheter, musculoskeletala problem, epileptiska anfall och svåra problem med minnesfunktioner. På grund av mängden terapeutiska funktioner och bensodiazepinernas fettlöslighet så undantas få delar av kroppen eller hjärnan från bieffekter. En del patienter har dussintals symtom på negativa effekter, samtidigt eller under en viss tidsperiod. Det är inte förvånande att många fått felaktiga diagnoser som schizofreni, demens, kroniskt trötthetssyndrom eller muskelsvaghet. Det tycks vara så att bensodiazepinerna förstärker de psykiska eller fysiska problem som fanns redan innan medicinanvändningen påbörjades. Därtill kommer de många nya symtom som uppstår under användningen.

2. Halveringstid och upplagring

Upplagring av bensodiazepiner i kroppen och hjärnan utgör ett allvarligt problem vid längre tids användning av bensodiazepinerna som t. ex. diazepam, klordiazepam, klordiazepoxide, flunitrazepam och flurazepam. Det är en följd av en halveringstid (den tid det tar för halva mängden medicin att försvinna ur kroppen) på upp till 250 timmar och bildandet av aktiva metaboliter. Nivån av t. ex. diazepam kan därmed nå upp till ca sex gånger den dagliga dosen efter två veckors behandling och åtta gånger den dagliga dosen efter fyra veckor..
Halveringstiden för en bestämd medicin kan variera upp till tre gånger mellan olika individer. Ämnesomsättningsförändringar hos äldre med njur- eller leversjukdom kan orsaka en långsammare utsöndring (för t. ex. diazepam har en halveringstid på 400 timmar uppmätts) vilket i sin tur leder till en mycket hög koncentration (upp till 20 ggr). Bensodiazepiner utan aktiva metaboliter kan också skapa betydande koncentrationer ( t. ex.. kan nitrazepam och lorazepam med halveringstider på 18 till 57 timmar respektive 12 till 34 timmar medföra nivåer på ca 4 respektive 3 gånger den dagliga dosen efter en veckas behandling).

En allvarlig effekt av upplagringen av bensodiazpiner och deras toxicitet är den påverkan som rapporterats på nyfödda vars mödrar använt bensodiazepiner under graviditeten. Bensodiazepinerna passerar lätt moderkakan och om man beaktar förhöjda nivåer i navelsträngen, en ökad biologisk tillgänglighet och fostrets vikt, så är exponeringen hos fostret flera hundra gånger högre än moderns dygnsdos. Det är inte förvånande att många barn föds med ett beroende till bensodiazepiner och med låg muskeltonus och andra problem. Det finns tillräckligt med bevis för att anta att det finns ett orsakssamband mellan bensodiazepiner (och några andra droger) och plötslig spädbarnsdöd även om myndigheterna är snabba och angelägna att förneka en sådan möjlighet.

3. Individuella variationer och beroende

Det finns en stor variation i hur enskilda individer påverkas av bensodiazepiner, både vad gäller terapeutiska och negativa reaktioner, både önskade och oönskade. Den individuella variationen bestäms huvudsakligen av den genetiska förmågan att metabolisera medicinen och på den personliga känsligheten. Ett tydligt exempel på detta fenomen är den 30-faldiga variationen av plasmakoncentration hos patienter som givits samma orala dos av diazepam (Valium, Stesolid etc). Denna variation beror både på genetiska och miljömässiga faktorer såsom ras, kön, ålder, rökning, sjukdomar och annan samtidig medicinbehandling. Omfattande interindividuella reaktioner på dessa mediciner registrerades ofta i studier och kliniska försök redan på 1960-talet, men har sällan kommenterats på senare tid.

Det finns ett område där denna variation har stor betydelse och det gäller sannolikheten att en person skall bli beroende av bensodiazepiner. Det kan förklara varför vissa blir beroende redan efter några få veckor (kortaste fallet som finns registerat är sju dagar) medan andra kan använda dem med en liknade dosstorlek under ett år eller mer. Detta mönster skiljer sig inte från beroende till andra droger som påverkar centrala nervsystemet, men beroendet till bensodiazepiner verkar infalla snabbare än för de flesta andra droger och särskilt jämfört med alkohol.

I huvudsak är det kroniska beroendet ett upprepat intag av drogen för att lindra den negativa reaktion som medicinen skapat. I vardagligt tal är det som att ta en återställare. De som är mest känsliga för oönskade negativa reaktioner blir också snabbare beroende av dessa mediciner särskilt, om kopplingen mellan medicinen och den negativa reaktionen inte erkänns av patienten och ansvarig läkare, vilket händer mycket ofta. Det finns många orsaker till att människor börjar medicinera och fortsätter att använda dem innan det kroniska beroendet uppstår, men det finns bara en som föklarar hur ett beroende till mediciner med mycket olika och ibland helt motsatta terapeutiska funktioner uppstår.

Med andra ord – farmaseptiska funktioner orsakar en negativ reaktion - den terapeutiska funktionen lindrar den negativa reaktionen.

Det är inte nödvändigt eller lämpligt att tillgripa halvfärdiga idéer, personliga egenskaper eller karaktärsdrag. En sådan förklaring skulle inte tillfredställa den medicinska professionen eller läkemedelsindustrin vars tänkande har sin grund på 1800-talet och kretsar runt mentala och moraliska frågeställningar. Det är emellertid långt mer accepterat hos de 13000 medarbetarna hos BMA (British Medical Association) som är beroende av alkohol, förskrivna läkemedel och illegala droger (British Medical Association conference, Birmingham 1998).

4. Toxicitet

Ett läkemedels toxicitet kan relateras till total dos, dvs ju större dos desto större toxiska effekter, en överdos kan t. ex medföra dödsfall. De flesta mediciner kan skapa toxiska reaktioner i det normala eller terapeutiska området, särskilt de som ansamlas i kroppen vid upprepade doser. Toxiska effekter vid överdosering är generellt en skadlig påbyggnad av medicinens normala farmakologiska funktion och är till stor del förutsägbar och möjlig att förhindra. Toxiska reaktioner som uppstår vid normal dosering är ofta orelaterade till känd farmakologi och är orsak till de flesta negativa reaktioner som rapporterats för bensodiazepiner.

Läkemedlets toxicitet kan delas in i fyra typer (Spilker B., 1992):

Typ 1. Toxicitet som orsakas av ett överskott av en oönskad farmakologisk effekt. Flera av bensodiazepinernas negativa effekter finns i denna kategori därför att de i allmänhet ordineras för enbart en av sina terapeutiska funktioner, t. ex. om diazepam ordineras för muskelavslappning är biverkningar som beroende, abstinensbesvär, minnesproblem, ångestattacker etc av denna typ.

Typ 2. Toxicitet som orsakas av ett överskott av en önskad påverkan av läkemedlets förväntade farmakologiska effekt. Exempel på detta är t. ex. hang-over effekten för sömnmedel.

Typ 3. Toxicitet som normalt ej finns vid terapeutiska doser. Dessa är vanligen förutsägbara och observeras vid överdosering, t. ex koma. Säkerheten för en medicin definieras som proportionen mellan den minsta verksamma dosen och den maximala effektiva dosen, ju större proportion desto större säkerhet. Barbituraterna har vanligen ett högre värde än bensodiazepinerna (men inte så höga som läkemedelsindustrin anger) men den individuella variationen vad gäller bensodiazepiner har orsakat dödsfall redan vid en mindre ökning av den terapeutiska dosen.

Typ 4. Toxicitet som är oväntad (paradoxala reaktioner). Detta är överkänslighet och kan ofta vara motsatsen till den förväntade reaktionen. För vissa läkemedel sker detta sällan men för bensodiazepiner inträffar detta relativt ofta, t. ex förvärrad ångest, förvärrade insomningsproblem, muskelspänningar, aggression och fientlighet. Detta sker så ofta så det inte längre kan betraktas som oförväntade.

5 Negativa reaktioner och händelser

Negativa reaktioner innefattar alla oönskade effekter som uppstår t. ex.

i. Fysiska symtom

ii. Psykologiska symptom

iii. Fysiska kännetecken

iv. Laboratorievärden från tester och biologiska prov.

v. Laboratorievärden från tester av patientens EEG etc.

vi. Andra faktorer som direkt relaterar till försämrad livskvalitet och socialt samspel.

Frekvensen av toxiska negativa reaktioner redovisas inte i datablad eller litteratur för Storbritannien. Deras frekvens anges däremot i några andra internationella datablad t. ex. spanska datablad (tillhandahållna av läkemedelsindustrin) och ger en rad negativa reaktioner för många bensodiazepiner. Dessa reaktioner innefattar:

· Mer än 25%: sömnighet, förvirring and ataxi (muskelbesvär).

· Från 10 - 25%: lugnande, depression, disorientering, svårigheter att svälja, dysartri (sluddrighet), koncentrationsproblem, skakningar, förändringar i känslolivet, inkontinens, illamående, kräkningar, diarré och förhöjd salivutsöndring.

· Från 1- 9%: leverpåverkan, hudutslag, nässelutslag, klåda, leucopeni (för få vita blodkroppar), minnesförlust, paradoxal upphetsning, synförändringar, dubbelseende, nystagmus, hörselförändringar en ökad förekomst av vita blodkroppar.

· Mindre än 1 %: andningsdepression, högt blodtryck, lågt blodtryck, låg hjärtfrekvens, hög hjärtfrekvens och hjärtklappning.

6 Toxisk förgiftning

Det är intressant att notera att den mest rapporterade biverkningen i Kanada (omkring 50% av biverkningarna vid enbart bensodiazepinintag) är encefalopati, dvs organisk hjärnskada. Denna sjukdom kan yttra sig som toxisk psykos eller toxisk mani som Världshälsoorganisationen (WHO) definierat som ett kroniskt förgiftningstillstånd skapat av upprepad konsumtion av en drog som är skadlig för individen eller samhället.

Kännetecken:

k. Okontrollerbar önskan eller behov av att fortsätta konsumtionen av drogen och försöka att få den till nästan varje pris.

l. En tendens att öka dosen.

m. Resulterar i fysiskt och psykiskt beroende.

Många långvarigt terapeutiskt beroende kan lätt identifiera sig med toxisk mani, särskilt de som är beroende av bensodiazepiner med lång halveringstid. Denna aspekt av problemet är helt enkelt en toxisk förgiftning som skapar ett förändrat medvetandetillstånd med en förändrad syn på sig själv, på andra och på ens omgivning och relationer. På många sätt är detta syndrom jämförbart med det som uppstår vid kemisk förgiftning t. ex. av organiska fosfater. Bristen på självkännedom kan ta många år att förändra och ofta behövs mycket information, kunskap och rådgivning för att uppnå det. Efter utsättning av drogen har många upplevt en bestående personlighetsförändring.

5. Medicinsk litteratur

Den medicinska litteraturen innehåller tusentals dokument om de toxiska effekterna och resulterande negativa reaktioner och effekter. I listan nedan finns några av delarna i Victim of Tranquilizers arkiv med antalet dokument noterat inom varje ämnesområde:

Beroende och abstinensbesvär (500)
Negativa reaktioner, biverkningar och paradoxala reaktioner (220)

3. Kognitiv försämring, , minnes och hjärnfunktionsproblem (140)

4. Graviditet, nyfödda, spädbarn (120)

5. Toxicitet, förgiftning, självmord, död (100)

6. Problem att köra bil, olyckor, skador (80)

7. Äldre (60)

Många av dessa publicerades redan på 1960 och 1970-talet och de innehöll det mesta av den information som först helt nyligen har blivit accepterat och inkluderat i datablad och patientinformation. En del problem är fortfarande inte inkluderade. Å andra sidan fanns det mesta av informationen publicerad i annonser, tidningar och datablad utanför Storbritannien.

Sektion A och B innehåller ett urval av utdrag från dokument som behandlade kognitiv försämring, långvariga skador och förlängd abstinens.

Sektion A

Kognitiv försämring och långvariga skador av bensodiazepiner

De flesta dokument som publicerades under 1960-talet och första halvan av 1970-talet var till största delen studier kring enstaka terapeutiska doser eller låga doser avseende perioder på några få veckor. De visade en rad brister i den kognitiva funktionen, i psykomotorisk prestation och problem med korttidsminnet utan toleransutveckling. Det var inte förrän under den senare delen av 1970-talet och början av 1980-talet (när beroende av terapeutiska doser först accepterades) som den kognitiva funktionen och andra tester på långtidsbrukare (upp till tio år) genomfördes, både under pågående medicinering och under akut abstinens. Från mitten av 1980-talet till mitten av 1990-talet genomfördes ett ökande antal studier som sökte efter skador efter långtidsbruk och uppföljande studier efter upp till sex år efter avslutad bensodiazepinanvändning. Flera av dessa studier innefattade datortomografiundersökningar av hjärnan för att upptäcka strukturella förändringar.

Sammanfattning

1. Bensodiazepiner skapar en försämring av de kognitiva och psykomotoriska prestationerna, dvs. reaktionstid, vaksamhet, upphetsning, omdöme, slutledningsförmåga, hastighet och precision avseende informationsbearbetning, orienteringsförmåga, koordination, korttidsminne, långtidsminne avseende tiden efter medicineringen avslutande, 'blackouter' och inlärda uppgifter etc.

2. Dessa effekter är oberoende av faktorerna missbruk, beroende, icke-beroende, normal, frisk, ung eller gammal. Försämringen ökar vid kronisk användning. Toleransutvecklingen för dessa effekter går väldigt långsamt.

3. Datortomografiundersökningar visar en storleksskillnad i ventriklarna medcerebrospinalvätska mellan bensodiazepinanvändare och ickeanvändare. Skillnader finns också mellan högdos- och lågdosanvändare.

4. Den funktionella hjärnskadan orsakar ökad sjuklighet, ökad dödlighet och en social försämring.

5. De drabbade är sällan medvetna om sin minskade förmåga eller det faktum att de inte fungerar riktigt bra i vardagen.

6. I allmänhet går stora delar av den kognitiva försämringen sakta tillbaka. En del aspekter visar förbättringar efter sex år, en del är delvis permanenta eller permanenta .

Nyckeldokument: 1, 4, 10,12, 17, 20, 21, 24, 25, 28, 29, 37, 38, 40.

Benzodiazepiner - Sektion A
Kognitiv försämring/Permanenta skador

References and extracts

1. Di Mascio A et al. (1968) Behavioural Toxicity of Psychotropic Drugs Connecticut Med. 32, 8, 617-620. Reaction time, judgement, concentration and visual acuity are impaired by benzodiazepines.

2. Kleinknecht R. (1975) Review of Effects of Diazepam on Cognitive and Psychomotor Performance. J. Nerv. Mental Dis.161, 399-411. 23 studies (1970-75) Mainly young healthy volunteers after a few days ingestion showed impairment in 6 areas of cognitive function.

3. Liljequist R. et al. 1978 Effects of Diazepam and Chlorpromazine on Memory Functions in Man. Europe J. Clin. Pharmacol.13, 339-343. Single doses, 2 weeks treatment. Impairment of acquisition, reaction time, co-ordination and memory. Impaired transfer from short to long term memory.

4. Grant I. (1978) Organic Impairment in Poly Drug Users, Risk Factors. Amer. J. Psychiatry,135, 2, 178-184. Extensive use (up to 10 years) of CNS depressants (incl. Benzodiazepines) causes neuropsychological impairment detectable 3 months after cessation of drug taking and may be long lasting.

5. Lucki I. et al. (1980) Chronic use of Benzodiazepines and Psychomotor and Cognitive Test Performance. Psychopharmacology, 88, 426-433. Behavioural and cognitive tests on chronic users (5yrs) gave results that are similar or worse than a control group with diagnosed anxiety disorders (no pills). [So much for the effectiveness of benzodiazepines - RFP]

6. Hendler N. et al. (1980) Comparison of Cognitive Impairment due to Benzodiazepines and Narcotics. Amer. J. Psychiatry,137, 828-830. Cognitive impairment due to benzodiazepines is marked, no effect due to narcotics at clinical doses.

7. Bergman H. et al. (1980) Neuropsychological Impairment and Exclusive Abuse of Sedatives or Hypnotics. Amer. J. Psychiatry,137, 2, 215-17. Chronic use for 5 to 10 or more years. Tests 3 to 10 months after withdrawal showed significant decrease in neuropsychological performance and intellectual impairment compared with a control group.

8. Scharf M. (1982) Lorazepam, Efficacy, Side Effects and Rebound Phenomena. Clin. Pharmacol. Ther., 31, 2,175-179. Lorazepam (4mg) used in 18-night sleep study with insomniacs. Rebound insomnia, rebound anxiety, severe hangover and impaired functioning, including anterograde amnesia.

9. Petursson H. et al. (1983) Psychometric Performance during Withdrawal from Long-Term Benzodiazepine Treatment. Psychopharmacology, 81, 345-349. Chronic use of benzodiazepines results in selective and chronic psychological deficits including fine motor control and co-ordination. Rebound effects measured during withdrawal. Likelihood of cerebellar damage.

10. Block R.I et al. (1984) Alprazolam and Lorazepam Effects on Memory Acquisition and Retrieval Processes. Pharmacol. Biochem. and Behaviour, 20, 233-241. Both benzodiazepines produced marked memory impairment of acquisition and retrieval for long term memory (pre drug). [This study supports the anecdotal reports of hundreds who claim that their retrograde memory was impaired for many years after stopping the benzodiazepines - RFP]

11. Romney D.M et al. (1984) A Brief Review of the Effects of Diazepam on Memory. Psychopharmacol. Bull., 20, 313-315. Review of about 30 papers. Supports memory loss is due to a consolidation process of impairment i.e. short- to long-term memory transfer. Queries use of psychotherapy whilst patient is on diazepam.

12. Lader M. et al. (1984) Computerised Axial Brain Tomography in Long-Term Benzodiazepine Users. Psychological Med., 14, 203-206. Benzodiazepine users have larger ventricular brain ratio than control group.

13. Angus W.R. (1984) Effects of Diazepam on Patients Memory. J. Clin. Psychopharmacol., 4, 4, 203-206. Has detrimental effect on short term and long term memory. It interferes with consolidation process of information transfer i.e. short- to long-term storage. Dose 5-30 mgs/dly, patients 21-74 yrs.

14. Mac D.S. et al. (1985) Anterograde Amnesia with Oral Lorazepam. J. Clin. Psychiatry, 46,137-138. Young healthy volunteers, 2mg Lorazepam, single dose. Deleterious effect on short-term recall of verbal information.

15. Luck I. et al. (1985) Psychomotor Performance Following Long-Term Use of Benzodiazepines. Psychopharmacol. Bull., 21, 93-96. Chronic users (6yrs) for 5 different benzodiazepines on equivalent of 10-30 mgs. dly of Valium, compared with a group of anxious patients not on benzodiazepines. Very little difference except for impairment of delayed recall for Benzodiazepine users. [Benzodiazepines ineffective - RFP]

16. Pomera M. et al. (1985) Increased Sensitivity of the Elderly to the Central Depressant Effects of Diazepam. J. Clin. Psychiatry, 46, 5,185-187. Groups of old and young healthy volunteers. Single 2.5 mg dose. Impaired immediate and delayed recall memory and psychomotor performance for elderly is much greater than for the young.

17. Curran H.V. (1986) Tranquillising Memories. A Review of the Effects of Benzodiazepines on Human Memory. Biolog. Psychology, 23,179-213. Review of 1973 - 1985 papers, about 90 papers on 20 different benzodiazepines. Most studies are short-term of single dose. All show amnesic problems and cognitive deficits.

18. Cole S.O. (1986) Effects of Benzodiazepines on Acquisition and Performance: A Critical Assessment. Neuroscience and Biobehaviour Revs., 10, 265-272. Review of up to 100 papers. Benzodiazepine produced impairment of learned tasks (behaviour) as well as an acquisition impairment of different (new) tasks.

19. Brosan L. et al. (1986) Performance Effects of Diazepam During and After Prolonged Administration. Psycholog. Med., 16, 561-571. Repeated doses for 3 weeks. Reduced performance while on drug and for 3 weeks afterwards e.g. reduced reaction time and reasoning.

20. Borg S. (1986) Dependence and other Long-Term Effects Associated with Benzodiazepines. Lakartidningen, 83; 321-326. Withdrawal symptoms occur after 1-2 weeks of benzodiazepine ingestion, 15% become dependent with short term use (weeks). Benzodiazepines cause functional brain damage similar to that seen with alcohol abuse. Increased mortality and marked social deterioration. Whether brain damage is permanent requires further research.

21. Borg S. (1987) Sedative Hypnotic Dependence: Neuropsychological Changes and Clinical Course. Nord. Psyhiatr. Tidsskr., 41, Suppl.15,17-19. Neuropsychological impairment present in patients, independent of abuse, dependence or non-dependence. Impairment still present after abstinence of 1, 4 and 6 years.

22. Smiley A. (1987) Effects of Minor Tranquillisers and Antidepressants on Psychomotor Performance. J. Clin. Psychiatry, 48, Suppl.12, 22-28. Review of studies of the effects of benzodiazepines on tracking, reaction time, vigilance and divided attention. Diazepam clearly impairs performance for several hours after dosing. No evidence of tolerance for up to 3 weeks. Effects are the same for groups of anxious and normal subjects.

23. Golombok S et al. (1987) A Follow Up Study of Patients Treated for Benzodiazepine Dependence. Br. J. Med. Psychol., 60,141-149. Examination of patients from 1-5 years after discontinuation, 54% had withdrawn successfully in spite of continuing psychiatric symptoms.

24. Schmauss C. et al. (1987) Enlargement of Cerebral Spinal Fluid Spaces in long Term Benzodiazepine Users. Psychological Med.,17, 869-873. Large difference in CSF spaces between high and low dose benzodiazepine users for 5-6 years.

25. Lader M. (1987) Long-Term Benzodiazepine Use and Psychological Functioning. The Benzodiazepines in Current Clinical Practice. Roy. Soc. Med., 1987, 55-59. Patients perform poorly on tasks involving visual spatial ability and sustained attention. They are not aware of their reduced ability. Only after they have withdrawn do they realise that they have been functioning below par.

26. Larson E. et al. (1987) Adverse Drug Reaction Associated with Global Cognitive Impairment in Elderly Persons. Anns. of Inst. Med., 107, 169-173. Patients on long-term/long half-life benzodiazepines diagnosed with dementia. After discontinuation 30% re-diagnosed i.e. no dementia after 1 year follow up.

27. Lavender S. (1988) Psychophysiology and Anxiety: Current Issues and Trends. Pharmacological Treatment of Anxiety,145-51. Benzodiazepine induced neurophysiological impairment, in worst cases permanent.

28. Golombok S. et al. (1988) ‘Impairment in Long Term Benzodiazepine Users' Psychological Med.,18, 365-374 Patients on benzodiazepines not functioning well in everyday life and not aware of reduced ability. Recognition of below par functioning after withdrawal. Cognitive impairment greater with chronic medication.

29. Bergman H. et al. (1989) Dependence on Sedative Hypnotics, Neuro-Psychological Impairment, Field Dependence and Clinical Course in a 5 yr Follow Up Study. Br. J. Addiction, 84, 547-553. Cerebral disorders present 4-6 years after drug discontinuation - permanent? CT scans show dilation of ventricular system in brain.

30. Danion J.M. et al. (1989) Diazepam Induces a Dissociation Between Explicit and Implicit Memory. Pharmacology, 99, 238-243. Healthy volunteers, double blind study. Diazepam impairs explicit memory (new events/recent information) but not implicit (knowledge based memory). Organic Amnesia like Korsakoff's Syndrome.

31. Penetor D.M. et al. (1989) Triazolam Impairs Learning and Fails to Improve Sleep in a Long-Range Aerial Deployment. Aviation, Space and Envir. Med., June, 594-597. Ability to recall recent verbal information impaired 8 hrs after ingestion of triazolam.

32. Curran H.V. (1991) Benzodiazepines, Memory and Mood: A Review. Psychopharmacol., 105,1-8. Effect of benzodiazepines on anxiety, cognitive function and arousal. Detailed discussion on memory processes affected by benzodiazepines. Slow tolerance to memory impairment, i.e. tolerance not fully developed.

33. Lader M. (1992) Benzodiazepines and Memory Loss: More Than Just Old Age. Prescriber, 3,13. Benzodiazepines cause memory losses, or ‘blackouts'. They impair speed and accuracy of information processing.

34. Slazman C. et al. (1992) Cognitive Impairment Following Benzodiazepine Discontinuation in Elderly Nursing Home Residents. Intl. J. Geriatric Psychiatry, 7, 89-93. Group of patients on short half-life benzodiazepines for 18 months. After 1 year discontinuation impairment in short-term memory and alertness. Impairment slowly reversible.

35. Bowen J.D. (1993) Drug Induced Cognitive Impairment. Drugs and Ageing 3 (4), 349-357. Benzodiazepines have a high risk of cognitive impairment. A common cause of delirious and a confounding factor in dementia.

36. Anon (1993) Learning and Memory Impairment in Older Detoxified Benzodiazepine Dependant Patients. Mayo Clinic Proc., 68, 731-737. Benzodiazepines have an accumulative effect on memory that did not necessarily diminish with time after detoxification.

37. Moodley P. et al. (1993) Computed Axial Brain Tomograms in Long Term Benzodiazepine Users. Psychiatric Research, 48,135-144. Differences in the density of some areas of the brain between benzodiazepine and non-benzodiazepine users.

38. Tata P.R. et al. (1994) Lack of Cognitive Recovery Following Withdrawal from Long-Term Benzodiazepine Use. Psycholog. Med., 24, 202-213. Modest recovery of cognitive deficits after 6 months cessation of benzodiazepines compared with pre and post withdrawal and a follow up.

39. Binnie C. (1994) Cognitive Impairment - Is It Inevitable? Seizure, 3 Supple. A. 17-22. Most anti-epileptic drugs, including benzodiazepines, cause cognitive impairment.

40. Patten S.B. et al. (1994) Neuropsychiatric Adverse Drug Reactions. From Canadian Adverse Data Base (65-94) Intnl. J. Psychiatry in Med., 24 (24), 45- 62. Over half of all reports (for single benzodiazepines) were for encephalopathy (organic brain disorder).

41. Tonne U. et al. (1995) Neuropsychological Changes During Steady State Drug Use. Acta Psychiatr. Scand., 91, 299-304. Neuropsychological deficits only partly reversible on discontinuation at 1 yr follow up.

42. Anon (1996) Intellectual Impairment and Acquired Intellectual Deterioration in Sed/Hyp Drug Dependent Patients. Dept. of Psychology and Psychiatry Clinic, Stockholm University, Sweden. Every second patient on sed/hyp drugs showed signs of intellectual impairment.

Sektion B

Långvarig skada och förlängd abstinens

Förekomsten av förlängd abstinens är erkänd och accepterad för andra droger som barbiturater, opiater and alkohol. (Se referenser 3, 20, 26). förekomsten är så vanlig att den sällan kommenteras överhuvudtaget. Fastän de flesta alkoholister och tunga narkomaner får grundläggande öppenvårdsbehandling i fyra till tio veckor, så finns det en minoritet som behöver och får en behandling och rehabilitering på klinik under upp till tolv månader. Det vore önskvärt att liknande möjligheter vore tillgängliga även för personer beroende av bensodiazepiner i terapeutiska doser. Det finns ett desperat behov efter den möjligheten.

Precis som det fanns (och finns) ett stort motstånd från den medicinska professionen och från läkemedelsbolagen att erkänna och acceptera det terapeutiska beroendet så fanns det (och finns) en liknande reaktion vad gäller den förlängda abstinensen. Det finns en stark reflexartad reaktion att skjuta skulden från medicinerna och de förskrivande läkarna över på patienten. En rad spekulativa orsaker anges, t. ex. att symptomen är ett tecken på att den ursprungliga sjukdomen återkommer, latenta mentala problem som avslöjats av drogen och den gamla käpphästen om personlighetsstörningar.

Motsatsen till dessa myter är följande:

i. få, om några, studier har i själva verket kontrollerat journalerna för att ta reda på vilken diagnos som ligger till grund för förskrivningen, den mesta informationen är anekdotisk. De bästa bevisen visar att åtminstone 85% av förskrivningarna ej orsakats av psykiatrisk sjukdom.

ii. Det finns inga bevis för att personliga egenskaper eller karaktäristika disponerar någon för ett beroende (Royal College of Psychiatrists, 1987). De få studier som gjorts före, under och efter beroendet visar inget sådant samband.

iii. Alla aspekter på medicinberoende kan till fullo förklaras av biokemiska faktorer. (World Health Organisation, 1993).

iv. Påståendet att medicinerna avslöjar latenta problem är obevisat, ohållbart och ovetenskapligt. Vad som går att bevisa är att psykoaktiva droger orsakar psykiatriska störningar och ger tydliga personlighetsförändringar.

Från mitten av 1980-talet till mitten av 1990-talet kom ett ökande antal dokument som studerade dessa syndrom upp till fem år efter det att medicineringen avslutats. Dessa studier var ibland parallella med undersökningar kring långtidsskadornas natur och kom till slutsatsen att det rör sig om ett iatrogent (läkarvållat) tillstånd. Dessutom finns det en betydande överlappning mellan syndromet, akuta abstinensbesvär och långtidsbruk av bensodiazepiner, som klart fastställer att det finns ett samband mellan det förlängda abstinenssyndromet och de negativa reaktioner som skapats av dessa droger.

Sammanfattning

1. Det finns en rad fysiska och psykologiska symtom till exempel: paranoia, storhetsvansinne, skakningar och darrningar, myrkrypningar, depression, beteendestörningar, humörsvängningar, huvudvärk, irritabilitet, insomningssvårigheter, ångest, olustkänslor, koncentrationsproblem, mag-, tarmproblem, underlivsbesvär, domningar, depersonalisering, overklighetskänslor, känslomässig instabilitet, känselförändringar, perceptuella förändringar, hörselförändringar, tinnitus, stresskänslighet, ostadighet, spänningar i nacke, neuromuskulära problem, sprängande huvudvärk, fobier, panik, tvångstankar och hjärtklappning.

2. Den förlängda abstinensen är till stor del orsak till många återfall - från 30 - 70% i olika studier, upp till fem år efter avslutad medicinering.

3. Studierna har visat att förlängd abstinens är:

· kopplad till biologiska abnormiteter - upp till 3,5 år

· går att påverka med flumazenil, en antagonist, upp till fem år.

· förknippad med en icke reversibel tolerans upp till 3.5 år.

· kopplad till permanenta förändringar i det centrala nervsystemet.

4. Patienter som tidigare använt bensodiazepiner kommer förmodligen inte reagera normalt på dessa droger efter att de slutat med dem.

5. Förhållandet mellan långvarig skada och förlängd abstinens är 1:1. Det är en 1:1 förhållande mellan långtidsskada och förlängda abstinensbesvär.

6. Det är nödvändigt med en försiktigt hantering av förlängd abstinens och den bör innefatta hjälp från läkare, familj, vänner, stödgrupper, stresshantering, kognitiv beteendeterapi, kunskap och information - för att hjälpa patienten att komma till rätta med sin nya livssituation.

7. Åtminstone 30% av de bensodiazepinberoende patienterna upplever förlängd abstinens och det ökar till nästan 100% för de kroniskt beroende patienterna.

Nyckeldokument : 4, 5, 6, 7, 10, 18, 24, 25, 27, 28.

Lite har förändrats

"Läkare förskriver droger som de bara vet lite om för att kurera sjukdomar som de vet ännu mindre om, till människor som de inte vet något om" Voltaire (1694-1778)

References and extracts

1. Tyrer P. et al. (1983) Gradual Withdrawal of Diazepam after Long-Term Therapy. Lancet i,1482 - 86. At six months follow-up 19 out of 41 patients relapsed, three became seriously ill (?), others had developed paranoia and delusions.

2. Ashton H. (1984) Benzodiazepine Withdrawal, An Unfinished Story. British Medical Journal 288,1135-1140. Patients assessed every one - two weeks in withdrawal. Wide range of persisting symptoms, up to at least six months.

3. Jaffe J.H. (1986) Drug Addiction and Drug Abuse. The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 7th Edit. New York, McMillan 1985 chapter 23, 532-81. Depressive states, unstable mood and insomnia are common during the months following withdrawal of alcohol and opioids.

4. Ashton H. (1986) Adverse Effects of Prolonged Benzodiazepine Use. Adverse Drug Reaction Bull.,118, 440-443. Acute withdrawal is followed by a prolonged period (many months) of gradually diminished mixed psychological and somatic symptoms. The illness produced by the protracted syndrome may be more severe than that for which the benzodiazepines were originally prescribed.

5. Ashton H. (1987) Benzodiazepine Withdrawal Outcome in 50 Patients. Br. J. Addiction, 82, 665-71. Patients assessed from 10 - 42 months after withdrawal. 48% had slight symptoms, 22% had moderate symptoms,16% had severe symptoms interfering with life, 6% were polysymptomatic and on other medication, 8% had relapsed on benzodiazepines.

6. Higgit A. et al. (1988) The Natural History of Tolerance to the Benzodiazepines. Psychological Med. Monograph Supple.,13 Cambridge University Press. 'It is no longer debated that tolerance develops over periods of 6 months! Tolerance is still present in patients off benzodiazepines for 5 - 42 months. Low single dose challenge to patients precipitated withdrawal symptoms. It is unlikely that patients with a history of benzodiazepine dependence will respond normally to these drugs'. The presence of permanent changes to the CNS is indicated.

7. Marks J. (1988) Techniques of Benzodiazepine Withdrawal in Clinical Practice. Med. Toxicology, 3, 324-333. Post withdrawal syndrome of many months consists of a fluctuating malaise, poor concentration, abdominal discomfort, depersonalisation, derealisation and emotional liability. Management of the PWS requires various forms of help to come to terms with the patients' life situation, e.g. help from doctors, family friends, support groups and stress management.

8. Busto U. et al. (1988) Protracted Tinnitus after Discontinuation of Long Term Therapeutic Use of Benzodiazepines. J. Clin. Psychopharmacol., 8, 359-61. Sensory disturbances of long term duration are among the most distinctive clinical features of benzodiazepine withdrawal syndrome. Tinnitus present 1 year after discontinuation.

9. Montgomery S.A. et al. (1988) Benzodiazepines; Time To Withdrawal. J. Roy. Coll. Gen. Pract.,1988, 39,146-147. After withdrawal patients remain vulnerable to stress for at least 6 months.

10. Higgit A. et al. (1990) The Prolonged Benzodiazepine Withdrawal Syndrome; Anxiety or Hysteria. Acta. Psychiatr. Scan., 82,165-168. PWS is a genuine iatrogenic condition. 30% of dependent patients get it. Tests point to biological abnormalities. Patients discontinued and tested after 5 to 42 months.

11. Roche Products Ltd. (ca.1990) Benzodiazepines and your Patients: A Management Programme (Sent to prescribers on request). The post withdrawal syndrome can manifest itself as fluctuating levels of malaise, lack of concentration, abdominal discomfort, depersonalisation and emotional liability. If post withdrawal symptoms occur good support from the general practitioner over at least the first year reduces the risk of relapse.

12. Holm M. (1990) One Year Follow up of Users in General Practice. Danish Med. Bull., 188-191. First time users more likely to discontinue in one year (55%) than long term users (12%).

13. Holton A. (1990) Five Year Outcome In Patients Withdrawn from Long Term Treatment with Diazepam. BMJ,1241-1242. High level of relapse (75%), taking benzodiazepines for insomnia, anxiety and stress.

14. Ashton H. (1991) Protracted Withdrawal Symptoms. J. Substance Abuse Treatment, 8,19-28. Persistent symptoms may last for many months and are related to long-term benzodiazepine use. Delayed or slow reversal of tolerance may account for some protracted withdrawal symptoms. The possibility is that benzodiazepines produce slowly reversible functional changes in the CNS and cause structural neuronal damage.

15. Lader M. (1991) Benzodiazepine Problems. Br. J. Addiction, 86, 823-828. Persisting symptoms - unsteadiness, neck tension, 'bursting' head, perceptual distortion, muscle spasm, anxiety, phobias, panic, obsessive and depressive features.

16. Rickels et al. (1991) Long Term Benzodiazepine Users - 3 Years after Participation in a Discontinuation Program. Am. J. Psychiatry,148, 6., 757-761. Anxiety and/or depression in patients who had discontinued benzodiazepines for 3-5 years was less than that (but still significant) in patients who continued to take benzodiazepines [benzodiazepines cause depression and anxiety - RFP].

17. Tyrer P. (1991) The Benzodiazepine Post Withdrawal Syndrome. Stress med., 7,1-2. Feelings of tension, threat, bodily feelings, unsteadiness, shaking, palpitations, gastrointestinal symptoms, agoraphobia. There is a considerable overlap between symptoms of the post withdrawal syndrome and the acute withdrawal syndrome.

18. Lader M. (1992) Pilot Study of the Effects of Flumazenil on Symptoms Persisting after Benzodiazepine WithdrawaI. J. Psychopharmacology, 6. 357- 363. Patients off benzodiazepines for 1 month to 5 years had persisting benzodiazepine withdrawal symptoms significantly lessened. Symptoms include clouded thinking, tiredness, muscular symptoms, neck tension, cramps, shaking, pins and needles, burning skin, pain and sensations of bodily distortion and mood disorder. The benefits lasted several hours to several days.

19. Higgit A. et al. (1992) Withdrawal from Benzodiazepines and the Persistent Benzodiazepine Withdrawal Syndrome. In Granville Crossman (ed) Recent Advances in Clin. Psychiatry: No. 8, London, Churchill Levingstone,1992, 49-59. 30% of patients experiencing acute withdrawals continue with the persistent withdrawal syndrome. Cognitive processes linked to high risk of PWS. [Impaired cognitive processes induced by benzodiazepine ingestion - RFP].

20. Landry M.J. et al. (1992) Benzodiazepine Dependence and Withdrawal, Identification and Management. J. Amer. Board Fam. Pract., 5(2),167-75. A prolonged sub acute low dose benzodiazepine withdrawal syndrome can last for months or even years.

21. Eduards R. (1993) Benzodiazepines and Dependence. Statens Offentliga Utredninger, 5,135-140. Duration of withdrawal phenomena; recent figures of over 1 year have been proposed. It is well recognised that withdrawal syndromes from barbiturates, narcotics and other psychoactive drugs may also be similarly prolonged.

22. Lader M. (1994) Anxiety or Depression During Withdrawal of Hypnotic Treatments. J. Psychosomatic Res.,18, Suppl. 1,113-123. Hypnotic withdrawal. Persistent withdrawal syndrome dominated by anxiety (generalised, phobic or both), phobic behavioural disorder and panic attacks. Many of the litigants involved in the UK court case suffered form prolonged disabilities of this type.

23. Geller A. (1994) Management of Protracted Withdrawal. Amer. Soc. of Addiction, Ch.2,1-6. Persistent symptoms - impaired concentration, derealisation, depersonalisation, headaches, sleep disturbances, tension, irritability and lack of energy.

24. Ashton H. (1995) Protracted Withdrawal from Benzodiazepines; The Post Withdrawal Syndrome. Psychiatric Annals, 25,174-179. A substantial minority of patients have a PWS including perceptual symptoms and gastrointestinal symptoms gradually receding, lasting at least one year and occasionally permanent.

25. Ashton H. (1995) Toxicity and Adverse Consequences of Benzodiazepine Use. Psychiatric annals, 25,158-165. Some symptoms decline more slowly merging into a period of increased vulnerability to stress lasting many months. Protracted symptoms include prolonged anxiety and depression, gastrointestinal disturbances, tinnitus, neuromuscular abnormalities and paraesthesiae.

26. Okada C. (1995) Treating the Patient with Benzodiazepine Addiction. Hospital Update Sept. 396-401. A small proportion of patients report significant withdrawal symptoms up to 3 years following withdrawal.

27. O'Brien C. P. et al.(1996) Myths About the Treatment of Addiction. Lancet, 1996, 347, 237-240. Addiction drugs produce changes in brain pathways that endure long after drug taking stops. The associated medical, social and occupational difficulties that develop during addiction do not disappear with detoxification. Protracted brain changes, personal and social difficulties put the former addict at great risk. Treatments for addiction should be regarded as long-term. [A paper refuting the myths - RFP].

28. Roche Products Ltd. (ca.1990) Benzodiazepines and your Patients: A Management Programme (Sent to prescribers on request). The post withdrawal syndrome can manifest itself as fluctuating levels of malaise, lack of concentration, abdominal discomfort, depersonalisation and emotional liability. If post withdrawal symptoms occur good support from the general practitioner over at least the first year reduces the risk of relapse.